열안정성 ID93 + GLA의 안전성 및 면역원성

Nature Communications 14권, 기사 번호: 1138(2023) 이 기사 인용

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보조제를 함유한 하위 단위 백신은 결핵(TB) 예방을 위한 유망한 접근 방식을 나타내지만 현재 후보 백신은 냉장 보관이 필요합니다. 여기서는 비열안정성 2개 백신 후보와 비교하여 ID93 + GLA-SE 백신 후보의 열안정성 동결건조 단일 바이알 제시의 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가한 무작위 이중 맹검 1상 임상 시험(NCT03722472)의 결과를 제시합니다. -건강한 성인의 바이알 백신 제시. 참가자들은 56일 간격으로 두 가지 백신 용량을 근육 내 투여한 후 1차, 2차 및 탐색적 종말점에 대해 모니터링되었습니다. 1차 평가변수에는 국소 및 전신 반응성과 부작용이 포함되었습니다. 2차 평가변수에는 항원 특이적 항체(IgG)와 세포성 면역 반응(사이토카인 생산 말초 혈액 단핵 세포 및 T 세포)이 포함되었습니다. 두 백신 모두 안전하고 내약성이 우수하며 강력한 항원 특이적 혈청 항체와 Th1 유형 세포 면역 반응을 유도합니다. 비열안정성 프리젠테이션과 비교하여, 열안정성 백신 제제는 더 큰 혈청 항체 반응(p < 0.05)과 더 많은 항체 분비 세포(p < 0.05)를 생성합니다. 이 연구에서 우리는 내열성 ID93 + GLA-SE 백신 후보가 건강한 성인에게 안전하고 면역원성을 보인다는 것을 보여줍니다.

결핵(TB)은 질병률과 사망률의 주요 전염성 원인으로, 2020년 전 세계적으로 150만 명이 사망하고 1,000만 명의 새로운 감염이 발생했습니다. 새로운 사례의 2/3는 8개국(인도, 중국, 인도네시아, 필리핀, 파키스탄, 나이지리아, 방글라데시, 남아프리카공화국)1. 100년 넘게 결핵 예방을 위해 단 하나의 백신(Bacillus Calmette-Guérin 또는 BCG)만이 널리 배포되었습니다. 이 백신은 결핵 예방 효과가 제한적이며, 어린 아동의 결핵 수막염 및 속립성 질환 예방에 가장 유용합니다2. 성인에 대한 백신의 효과나 폐질환 예방 효과는 비교적 낮으며3, BCG는 때때로 가용성이 제한됩니다4.

새로운 결핵 백신을 개발하려는 노력은 백신 보조제5와 결합하여 면역원성을 더욱 강화한 항원의 합리적인 선택에 가장 자주 의존해 왔습니다. 보조제 하위 단위 결핵 백신 개발 분야는 2b상 임상 시험에서 M72/AS01E 후보 물질로 달성된 ~50% 효능으로 인해 활력을 얻었습니다6. 다른 보조제를 함유한 하위 단위 결핵 백신 후보도 임상 개발 중에 있습니다7. 예를 들어, ID93 + GLA-SE는 2a상 임상 시험에서 유망한 안전성과 면역원성을 입증했습니다8. 이러한 진전에도 불구하고, 열안정성 보조 서브유닛 결핵 백신 후보는 임상 개발 단계에 없습니다. 특히 동남아시아와 사하라 이남 아프리카에서 전 세계적으로 결핵이 차지하는 막대한 부담을 고려할 때 내열성 백신은 글로벌 백신 배포에 상당한 이점을 제공할 수 있습니다9.

백신의 열안정성을 높이기 위해 다양한 기술을 사용할 수 있습니다10,11. 그러나 보조제를 함유한 백신에 내열성 기술을 적용하면 상당한 복잡성이 추가됩니다11. 예를 들어, 백신 안정성을 향상시키기 위해 동결건조 또는 분무건조와 같은 건조 기술이 종종 사용됩니다. 그러나 에멀젼 및 알루미늄 염을 포함한 많은 백신 면역보조제 제제의 활성에 내재된 입자 구조를 유지하려면 독특한 공정 개발 및 특성화 접근 방식이 필요합니다. 우리는 이전에 37°C에서 보관했을 때 3개월 동안 안정성을 유지한 에멀젼 보조 서브유닛 결핵 백신 후보 ID93 + GLA-SE의 동결건조 제제의 제제 설계, 공정 개발 및 제조에 대해 설명했습니다.

여기서 우리는 이전에 개발된 2바이알 프레젠테이션과 비교하여 이 단일 바이알 동결건조 ID93 + GLA-SE 백신 후보의 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가하기 위해 고안된 1상 무작위 이중 맹검 임상 시험의 결과를 제시합니다. 건강한 성인 대상. 우리는 ID93 + GLA-SE의 열안정성 단일 바이알 제공이 비열안정성 2바이알 백신 제공과 유사한 안전성 프로파일 및 필적하거나 향상된 면역원성 프로파일을 유도한다는 것을 보여줍니다.

32.5% in the thermostable presentation group compared to the non-thermostable presentation group at 80% power with a one-sided confidence interval of 95%, and detection of a decrease in serum antibody response rate of >10% in the thermostable presentation group compared to the non-thermostable presentation group at 90% power with a one-sided confidence interval of 95%. This study was inclusive of all healthy adults who met the inclusion/exclusion criteria, regardless of sex. Sex was determined based on self-reporting. No sex- or gender-based analyses were performed as the study was not designed with sufficient power to adequately address this aspect. The primary endpoints included (1) the number of participants experiencing solicited local injection site reactions within 7 days following each study injection, (2) the number of participants experiencing solicited systemic reactions within 7 days following each study injection, (3) the number of participants spontaneously reporting AEs from Study Day 0 through Study Day 84, and (4) number of SAEs considered related to any of the study injections reported at any point during the study period. The secondary endpoints included (1) proportion of participants with at least a 4-fold increase in IgG antibody responses to ID93 on Study Days 14, 56, 70, 84, and 224 relative to baseline (Study Day 0) as assayed by ELISA; (2) mean fold-change from baseline in IgG antibody responses to ID93 on Study Days 14, 56, 70, 84, and 224 relative to baseline (Study Day 0) as assayed by ELISA; (3) the number of IFN-γ and IL-10 cytokine-secreting cells in PBMC samples in response to ID93 at Study Days 14, 56, 70, 84, and 224 relative to baseline (Study Day 0) as assayed by ELISpot; and (4) the percentage of CD4+ and CD8+ T cells producing two or more cytokines in response to ID93 as measured by ICS with flow cytometry of PBMCs on Study Days 0, 7, 14, 56, 63, 70, 84, and 224. Exploratory endpoints included (1) IgG subclass antibody responses to ID93 at Study Days 0, 14, 56, 70, 84, and 224; (2) net intracellular growth inhibition of M. tuberculosis using whole blood on Study Days 0, 70, and 224; (3) IgA antibody responses to ID93 in mucosal secretions (nasal swabs and tear collections) as measured by ELISA on Study Days 0, 70, and 84; (4) number of antibody-secreting cells in PBMCs as assayed by short-culture B cell ELISpot on Study Days 0, 7, 56, and 63; (5) the number of antigen-specific memory B cells in PBMCs as assayed by long-culture B cell ELISpot on Study Days 0, 56, 84, and 224; and (6) the percentage of Tfh cells and T cell homing markers in PBMCs as measured by immunophenotyping flow cytometry on Study Days 0, 7, 14, 56, 63, 70, 84, and 224./p>